氨基酸是一類(lèi)廣泛應用于醫藥領(lǐng)域的藥用輔料。氨基酸屬于天然化合物，可以安全地用于制藥工藝，例如，氨基酸可作為蛋白質(zhì)純化的溶劑添加劑和蛋白質(zhì)處方中的保護劑。

氨基酸可通過(guò)多種機制，包括優(yōu)先水化、直接結合、pH緩沖能力或抗氧化特性等提升蛋白質(zhì)的長(cháng)期穩定性。

常用的氨基酸包括組氨酸和精氨酸。

組氨酸已被廣泛用作抗體藥物等蛋白制劑的pH緩沖劑，組氨酸還可通過(guò)非共價(jià)相互作用穩定固態(tài)狀態(tài)下的蛋白，組氨酸鹽酸鹽則可防止蛋白在凍干過(guò)程中失活。此外，組氨酸還是一種抗氧化劑，能清除溶液中的羥基自由基。目前已獲批上市的抗體藥物中，有超過(guò)40%的制劑處方中添加組氨酸及鹽酸組氨酸。

另一種常用氨基酸是精氨酸。精氨酸可促進(jìn)蛋白溶解，降低高濃度蛋白溶液粘度，同時(shí)通過(guò)調節溶液張力提升生物大分子穩定性。此外，鹽酸精氨酸也具有防止蛋白質(zhì)在凍干過(guò)程中失活的能力。目前已有包括A型血友病雙抗新藥舒友立樂(lè )®，罕見(jiàn)病抗體藥物安適平®在內的多款皮下注射抗體藥物，在其制劑處方中添加精氨酸或鹽酸精氨酸。

氨基酸在抗體偶聯(lián)藥物中的應用

截止22年底，全球共有15款抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）獲批上市，其中有5款制劑處方中添加了組氨酸，具體信息如下：

1.    Padcev

Padcev是一種初創(chuàng )的（first-in-class）ADC藥物，靶向在膀胱癌中高度表達的一種細胞表面蛋白Nectin-4（結合素4）。該藥由靶向Nectin-4的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細胞毒制劑MMAE（monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，微管破壞劑）偶聯(lián)而成。Nectin-4是一種在包括尿路上皮癌（UC）在內的多種實(shí)體腫瘤中高度表達的治療靶點(diǎn)。2019年12月，Padcev獲得美國FDA加速批準，用于治療局部晚期或轉移性UC成人患者。

Padcev是全球較早獲批治療UC的ADC藥物，也是最早獲批用于先前接受過(guò)含鉑化療和一種PD-1或PD-L1抑制劑的局部晚期或轉移性UC患者的藥物。

Padcev制劑處方信息如下：

20mM組氨酸，55mg/mL二水合海藻糖，0.2mg/mL吐溫20，劑型為凍干粉，體系pH約為6.0。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發(fā)揮作用。

2.    Enhertu

2023年2月24日，中國國家藥品監督管理局最新公示，注射用德曲妥珠單抗已正式在中國獲批上市。該藥由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)，商品名：優(yōu)赫得，通用名：Fam-Trastuzumabderuxtecan（T-DXd），醫學(xué)名：德曲妥珠單抗（ENHERTU），科研代號DS-8201。截至目前，德曲妥珠單抗已在全球至少獲批5項腫瘤適應癥。

優(yōu)赫得®是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的一款特別設計靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)。2022年4月12日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心將優(yōu)赫得®納入突破性治療品種名單，并于 2022年4月24日將優(yōu)赫得®新藥上市申請納入優(yōu)先審評。

其制劑處方信息如下：

25mM組氨酸，90mg/mL 蔗糖，0.3mg/mL吐溫80，劑型為凍干粉，體系pH約為5.5。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發(fā)揮作用。

3.    Zynlonta

Zynlonta是最早獲得美國FDA批準的靶向CD19的ADC藥物。由與CD19結合的人源化單克隆抗體與吡咯苯二氮平（PBD）二聚體毒素偶聯(lián)構成。一旦與CD19表達細胞結合，loncastuximab tesirine會(huì )被內化到細胞中，并釋放基于PBD的彈頭。美國FDA曾授予該藥物治療r/r DLBCL和套細胞淋巴瘤（MCL）患者的孤兒藥資格。

其制劑處方信息如下：

30mM組氨酸，59.9mg/mL蔗糖，0.2mg/mL吐溫20，劑型為凍干粉，體系pH約為6.0。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發(fā)揮作用。

4.    愛(ài)地希

2021年6月9日，中國藥監局宣布，我國最早原創(chuàng )性抗體偶聯(lián)藥物(ADC)新藥——維迪西妥單抗（商品名：愛(ài)地希®，研究代號：RC48）獲得上市批準，適用于至少接受過(guò)2種系統化療的HER2過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療。

作為最早由中國公司自主研發(fā)的ADC藥物，維迪西妥單抗的獲批打破了ADC藥物領(lǐng)域無(wú)原創(chuàng )國產(chǎn)新藥的局面，填充了全球HER2過(guò)表達胃癌患者后線(xiàn)治療的空白，是我國自主創(chuàng )新生物藥發(fā)展期間的一個(gè)里程碑。

其制劑處方信息如下：

10mM組氨酸，43.72mg/mL甘露醇，20.54mg/mL蔗糖，0.2mg/mL吐溫80，劑型為凍干粉，體系pH約為6.1~6.3。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發(fā)揮作用。

5.    Tivdak

2021年09月，西雅圖遺傳學(xué)公司（Seagen）與Genmab A/S聯(lián)合宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已加速批準抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Tivdak（tisotumab vedotin-tftv），用于治療在化療期間或化療后病情進(jìn)展的復發(fā)性或轉移性宮頸癌成人患者。

Tivdak是一種初創(chuàng )的（first-in-class）靶向組織因子（tissue factor，TF）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），TF在一種包括宮頸癌在內的多種實(shí)體瘤上表達的細胞表面蛋白，與腫瘤生長(cháng)、血管生成、轉移和不良預后相關(guān)。

其制劑處方信息如下：

30mM組氨酸，30mg/mL甘露醇，30mg/mL蔗糖，劑型為凍干粉，體系pH約為6.0。組氨酸在其制劑處方中主要作為pH緩沖體系發(fā)揮作用。

鹽酸精氨酸應用案例——Spesolimab (SPEVIGO)

SPEVIGO是最早獲批治療成人全身性膿皰型銀屑病 (GPP) 發(fā)作的治療方案，由勃林格殷格翰公司研發(fā)。

SPEVIGO（spesolimab）是一種新型選擇性抗體，分子量約為146 kDa，可阻斷白細胞介素36受體 (IL-36R) 的激活。IL-36R是免疫系統內信號通路的關(guān)鍵部分，被證明與 GPP 的病因有關(guān)。

Spesolimab 是最初專(zhuān)門(mén)靶向IL-36通路治療GPP急性發(fā)作的藥物，除此以外，spesolimab還被開(kāi)發(fā)用于多種免疫性疾病適應癥，除了GPP還包括掌跖膿皰?。≒PP），化膿性汗腺炎 (HS) 和特應性皮炎（AtD）。

SPEVIGO是注射劑，pH值5.0-6.0，其制劑處方信息如下：

每7.5 mL單劑量瓶含有39.5 mg鹽酸精氨酸，2.4 mg冰醋酸，24.5 mg醋酸鈉，3.0 mg吐溫20，386 mg蔗糖。

艾偉拓提供組氨酸，鹽酸組氨酸，精氨酸，鹽酸精氨酸等注射級氨基酸，高純度、低內毒素、低雜質(zhì)，符合ChP、USP、EP等各國藥典標準。滿(mǎn)足蛋白純化、蛋白凍干、抗體制劑、高濃度皮下制劑等研發(fā)生產(chǎn)需求。